化学性质

资料参考

BIIB021是HSP90(热休克蛋白90)选择性、竞争性的抑制剂，Ki值和EC50值分别为1.7 nM和38 nM。

HSP90作为分子伴侣蛋白被广泛地表达。HSP90在细胞蛋白质的折叠和稳定上扮演着重要的角色。HSP90保护客户蛋白不被降解，并维持在一个活跃的构象状态。HSP90的许多下游蛋白是转录因子或蛋白激酶，如：Bcr-Abl、酪氨酸激酶、EGFR家族成员、IGF1-R、c-Met、类固醇激素受体、p53、Mdm2和端粒酶。在很多的癌症中，也发现了过表达的HSP90。HSP90在肿瘤细胞表型的转换上也扮演着重要的角色。HSP90是癌症治疗方面一个有吸引力的作用位点[2]。

BIIB021竞争性地结合到ATP结合口袋处，抑制HSP90伴侣功能，并导致客户蛋白降解、细胞死亡和肿瘤生长的抑制。BIIB021导致HER-2（HSP90的下游蛋白）的退化。细胞增殖试验中，BIIB021还可以抑制多种癌细胞系的生长。在MCF-7细胞中，BIIB021导致HER-2退化的EC50值为38 ± 10 nmol/L。在N87细胞、MCF-7细胞和BT474细胞中，BIIB021抑制细胞增殖的IC50值分别为0.06 μmol/L、0.31 μmol L和0.14 μmol/L。在MCF-7细胞中，BIIB021（浓度为50 nM）显著降低HER-2的磷酸化水平[1]。BIIB021（在浓度为纳摩时）选择性地抑制Hodgkin淋巴瘤细胞而不抑制健康人淋巴细胞的生存能力。在Hodgkin淋巴瘤细胞中，BIIB021通过诱导配体的表达激活NK细胞受体NKG2D，增加NK细胞介导的死亡的敏感性[3]。BIIB021减少关键的放射性蛋白的表达，然后在体外增强HNSCCA细胞株辐射敏感性，增加细胞凋亡及在G2期的捕获[2]。

在移植瘤人N87胃癌肿瘤的裸鼠中，BIIB021在剂量为31、62.5和125 mg/kg时表现出显著的活性[1]。HSP90显著地抑制移植了Hodgkin淋巴瘤的模型中的肿瘤生长[1]。

参考文献：
1.Lundgren K, Zhang H, Brekken J, Huser N, Powell RE, Timple N, Busch DJ, Neely L, Sensintaffar JL, Yang YC et al: BIIB021, an orally available, fully synthetic small-molecule inhibitor of the heat shock protein Hsp90. Mol Cancer Ther 2009, 8(4):921-929.
2.Yin X, Zhang H, Lundgren K, Wilson L, Burrows F, Shores CG: BIIB021, a novel Hsp90 inhibitor, sensitizes head and neck squamous cell carcinoma to radiotherapy. Int J Cancer 2010, 126(5):1216-1225.
3.Boll B, Eltaib F, Reiners KS, von Tresckow B, Tawadros S, Simhadri VR, Burrows FJ, Lundgren K, Hansen HP, Engert A et al: Heat shock protein 90 inhibitor BIIB021 (CNF2024) depletes NF-kappaB and sensitizes Hodgkin's lymphoma cells for natural killer cell-mediated cytotoxicity. Clin Cancer Res 2009, 15(16):5108-5116.

生物活性