化学性质

资料参考

Ko 143是一种有效的和选择性的乳腺癌耐药蛋白多药转运体（BCRP）抑制剂，EC90值为26 nM[1]。

BCRP是ATP-结合盒转运蛋白超家族的成员，是一种质膜蛋白，与癌细胞的多药耐药性相关。BCRP存在于肠上皮、肝小管、胎盘滋养层、乳腺导管和小叶，以及静脉和毛细血管的内皮细胞中。MDR是抗癌化疗失败的主要原因，而BCRP可用作广泛特异性的药物外排泵，赋予多药耐药性。当过表达时，BCRP能够赋予各种癌细胞系对药物的耐药性，包括topotecan、doxorubicin、daunorubicin和mitoxantrone。

Ko 143是第一个应用于体内的有效的和特异性的BCRP抑制剂。在小鼠T6400和人T8癌细胞系中进行有效化合物文库筛选时，Ko 143被确定为具有高抑制活性和低细胞毒性的抑制剂。此外，Ko 143对BCRP的选择性比对P-糖蛋白和多药耐药蛋白-1高200倍[2]。在小鼠T6400和人T8癌细胞系中，Ko 143在EC90浓度时还逆转Bcrp-1/BCRP介导的耐药性，导致对topotecan和mitoxantrone 10倍的增敏[2]。

在小鼠模型中，Ko 143以50 mg/day或更高的剂量口服给药后没有急性延迟细胞毒性。在Mdr1a/1b-/-小鼠中，在口服药物后的30 min和60 min时，Ko 143以10 mg/kg的剂量口服给药后增加4-6倍的血浆topotecan水平，表明Ko 143抑制BCRP赋予的多药耐药性[2]。

参考文献：
[1] Loevezijn AV et al.  , Inhibition of BCRP-mediated drug efflux by fumitremorgin-type indolyl diketopiperazines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(1), 29-32.
[2] Allen J D et al.  , Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 417-425.

生物活性