化学性质

资料参考

BMS-299897是一种选择性的γ-分泌酶抑制剂，IC50值为12 nM[1]。

γ-分泌酶是一种整合膜蛋白，其已知的底物是淀粉样前体蛋白，参与单次跨膜蛋白跨膜结构域残基的剪切过程。据报道，γ-分泌酶在多个位点切割APP，产生39-42个氨基酸长度的多肽，其中Aβ40是最常见的亚型，而Aβ42最易出现构象变化，从而导致淀粉样原纤维的形成。许多研究表明，γ-分泌酶抑制剂对脑内Aβ合成的减少是治疗阿尔茨海默病的有前途的方法[1] [2]。

BMS 299897是一种选择性的γ-分泌酶抑制剂。在HEKwt培养物中，BMS-299897通过抑制γ-分泌酶，极大增加培养上清中Aβ（1-40）的表达[3]。

在侧脑室内（i.c.v.）注射Aβ（25-35）的雄性Swiss小鼠模型中，Aβ（25-35）诱导阿尔茨海默病的病理模拟毒性，BMS-299897通过抑制γ-分泌酶，显著衰减Aβ（1-42），并减少Aβ（25-35）诱导的毒性。而Aβ（1-42）的积累对毒性或长期记忆障碍有轻微影响[4]。在Tg2576小鼠中，BMS-299897口服给药后，通过抑制γ-分泌酶，显著减少Aβ肽的浓度[2][5]。

参考文献：
[1].  Anderson, J.J., et al., Reductions in beta-amyloid concentrations in vivo by the gamma-secretase inhibitors BMS-289948 and BMS-299897. Biochem Pharmacol, 2005. 69(4): p. 689-98.
[2].  Barten, D.M., et al., Dynamics of {beta}-amyloid reductions in brain, cerebrospinal fluid, and plasma of {beta}-amyloid precursor protein transgenic mice treated with a {gamma}-secretase inhibitor. J Pharmacol Exp Ther, 2005. 312(2): p. 635-43.
[3].  Burton, C.R., et al., The amyloid-beta rise and gamma-secretase inhibitor potency depend on the level of substrate expression. J Biol Chem, 2008. 283(34): p. 22992-3003.
[4].  Meunier, J., et al., The gamma-secretase inhibitor 2-[(1R)-1-[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2,5-difluorophenyl) amino]ethyl-5-fluorobenzenebutanoic acid (BMS-299897) alleviates Abeta1-42 seeding and short-term memory deficits in the Abeta25-35 mouse model of Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol, 2013. 698(1-3): p. 193-9.
[5].  Goldstein, M.E., et al., Ex vivo occupancy of gamma-secretase inhibitors correlates with brain beta-amyloid peptide reduction in Tg2576 mice. J Pharmacol Exp Ther, 2007. 323(1): p. 102-8.

试验操作

生物活性