化学性质

资料参考

MK-0974（Telcagepant）是一种高效的、选择性的和可口服的CGRP受体拮抗剂，其IC50值为0.77 nM[1]。

降钙素基因相关肽（CGRP）受体是一种异二聚体的跨膜受体，由被称为降钙素受体样受体（CALCRL）的G蛋白偶联受体以及受体活性修饰蛋白1（RAMP1）组成。CGRP受体广泛地介导人体外周以及中枢神经系统中的CGRP活性。CGRP/CGRP受体信号通路调节呼吸、免疫和心血管系统的各种生理功能，并在偏头痛的病理生理过程中发挥关键作用。

配体受体结合实验表明，MK-0974对CGRP受体具有高亲和力，但对相关的人肾上腺髓质素受体没有亲和力，提示MK-0974的高度特异性[1]。在表达CGRP受体的HEK293细胞中，给予MK-0974阻止α-CGRP诱导的cAMP产生，显著抑制了CGRP受体活性。然而，加入50％的人血清降低了5倍的MK-0974抑制效力[1]。MK-0974可逆地和呈饱和性地结合到SK-N-MC细胞膜和恒河猴小脑，其Kd值分别为1.9 nM和1.3 nM[2]。

在恒河猴模型中，Capsaicin诱导的内源性CGRP释放导致真皮血管扩张。给予MK-0974可以呈剂量依赖性地抑制皮肤血管扩张，其中，阻止50％和90％的血流量增加分别需要127 nM和994 nM的血药浓度。对CGRP功能的抑制表明，MK-0974可以抑制CGRP受体[1]。在猴子模型中，MK-0974表现出适度的药物清除率（14 ~ 20 ml min-1 kg-1），而口服生物利用度为6％。在猴子中，MK-0974的药代动力学数据在0.5 ~ 10 mg kg-1的静脉注射剂量范围内呈线性，但血药浓度-时间曲线（AUC）下面积的增加（5 ~ 30 mg kg-1）是相应比例剂量的15倍以上[3]。

参考文献：
[1] Salvatore C A et al., Pharmacological characterization of MK-0974 [N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide], a potent and orally active calcitonin gene-related peptide receptor antagonist for the treatment of migraine. J Pharmacol Exp Ther. 2008, 324(2): 416-421.

[2] Moore E L et al., Examining the binding properties of MK-0974: a CGRP receptor antagonist for the acute treatment of migraine. Eur J Pharmacol. 2009, 602(2-3): 250-254.

[3]. Roller S et al., Preclinical pharmacokinetics of MK-0974, an orally active calcitonin-gene related peptide (CGRP)-receptor antagonist, mechanism of dose dependency and species differences. Xenobiotica. 2009, 39(1): 33-45.

生物活性