化学性质

资料参考

CCT137690是aurora激酶的可口服抑制剂，IC50值范围介于15至25 nM[1]。

Aurora激酶是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，Aurora A、 Aurora B 和Aurora C在有丝分裂的调节中发挥重要作用，参与肿瘤的发生和发展，包括卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤和结肠癌。因此aurora激酶被视为化疗中的抗癌靶标。CCT137690是aurora激酶的选择性小分子抑制剂，在体外和体内发挥抗肿瘤活性。除此之外，CCT137690促进小鼠肝微粒体的稳定性[1]。

在94个激酶的实验中，1 μM CCT137690可抑制80％的VEG-FR、aurora-A和FGF-R1的活性。CCT137690抑制aurora-B诱发的组蛋白H3的磷酸化。CCT137690对aurora-B和C的IC50值分别为25和19 nM。CCT137690具有有效的抗肿瘤增殖作用，例如A2780卵巢癌细胞（IC50值为140 nM），SW620（IC50值为300 nM）和SW48结肠癌（IC50值为157 nM）。它可以引起细胞周期的紊乱。此外，CCT137690与放疗有协同效应。它增加了SW620细胞对辐射的敏感性，两种方法联合治疗导致更多的凋亡性细胞死亡[1,2]。

在SW620异种移植小鼠模型中，CCT137690减慢了肿瘤的生长，且没有毒性。75 mg/kg的药物剂量导致治疗组肿瘤重量为对照组的37％。除此之外，CCT137690显著降低MYCN转基因小鼠神经母细胞瘤肿瘤重量，这意味着CCT137690对于MYCN扩增神经细胞瘤的患者具有治疗效果[1,3]。
参考文献：
[1] Bavetsias V, Large J M, Sun C, et al. Imidazo [4, 5-b] pyridine derivatives as inhibitors of Aurora kinases: lead optimization studies toward the identification of an orally bioavailable preclinical development candidate. Journal of medicinal chemistry, 2010, 53(14): 5213-5228.
[2] Wu X, Liu W, Cao Q, et al. Inhibition of Aurora B by CCT137690 sensitizes colorectal cells to radiotherapy. J ExpClin Cancer Res, 2014, 33(1): 13.
[3] Faisal A, Vaughan L, Bavetsias V, et al. The aurora kinase inhibitor CCT137690 downregulates MYCN and sensitizes MYCN-amplified neuroblastoma in vivo. Molecular cancer therapeutics, 2011, 10(11): 2115-2123

生物活性