化学性质

资料参考

A-443654是有效的Akt选择性抑制剂，其Ki值为160 pM[1]。

Akt激酶在细胞信号转导中起着重要作用，并参与细胞转化和肿瘤进展的调控。在人恶性肿瘤中，其活性通常升高。A-443654是一种泛Akt1、2和3抑制剂，结合到Akt的ATP结合位点，可逆地抑制激酶活性。A-443654对Akt显示出选择性抑制作用。其对Akt的抑制能力远高于对其它激酶。研究发现，A-443654可以抑制Akt下游蛋白的磷酸化，促进Akt Ser473和Thr308的磷酸化[1]。

在转染人Akt1、2或3的小鼠FL5.12细胞中，A-443654呈剂量依赖性地抑制GSK3磷酸化。在H1299细胞中，0.6 μM的A-443654抑制Akt并诱导G2/M期阻滞。在MiaPaCa-2细胞中，给予A-44365448，持续48小时，可以抑制肿瘤增殖，其EC50值为100 nM。在慢性淋巴细胞白血病细胞中，A-443654也可以抑制Akt的活性，诱导细胞凋亡，其EC50值为0.63 μM。此外，A-443654能减少MiaPaCa-2细胞中GSK3、FOXO3、TSC2和mTOR的磷酸化。据报道，在T47D和LNCaP细胞中，A-443654有效阻断4EBP-1和S6蛋白的磷酸化[1-4]。

A-443654口服无效。在人MiaPaCa-2胰腺细胞异种移植小鼠模型中，给予7.5 mg/kg/d的A-443654显著抑制肿瘤生长。在表达活性Akt的3T3小鼠成纤维细胞模型中，A-443654也可以抑制肿瘤生长。在MiaPaCa-2胰腺癌异种移植的小鼠模型中，联合使用A-443654和Rapamycin比单药治疗更有效[1]。

参考文献：
1. Luo Y, Shoemaker A R, Liu X, et al. Potent and selective inhibitors of Akt kinases slow the progress of tumors in vivo. Molecular cancer therapeutics, 2005, 4(6): 977-986.
2. Liu X, Shi Y, Woods K W, et al. Akt inhibitor a-443654 interferes with mitotic progression by regulating aurora a kinase expression. Neoplasia, 2008, 10(8): 828-837.
3. Merce de Frias M, Iglesias-Serret D, Cosialls A M, et al. Akt inhibitors induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells. haematologica, 2009, 94(12): 1698-1707.
4. Cherrin C, Haskell K, Howell B, et al. An allosteric Akt inhibitor effectively blocks Akt signaling and tumor growth with only transient effects on glucose and insulin levels in vivo. Cancer biology & therapy, 2010, 9(7): 493-503.

生物活性