化学性质

资料参考

Retaspimycin是水溶性的氢醌盐酸盐类Hsp90抑制剂[1]。

Hsp90是Hsp家族的成员，该蛋白家族的其它成员有Hsp40、Hsp70等等。这些蛋白作为分子伴侣，参与许多细胞内进程。当细胞暴露于应激时，一些蛋白变得不稳定，积累形成聚集体，随后引起细胞凋亡。在这种情况下，Hsps帮助其客户蛋白正确折叠，并伴随它们被转运到正确的位置，从而防止细胞凋亡。Hsps是癌细胞发展所需的，在许多癌细胞中过表达。因此，Hsp的抑制剂被认为是癌症治疗的有吸引力的疗法。作为Hsp90的抑制剂，retaspimycin通过与Hsp90 N端的ATP结合口袋相结合而起作用[1]。

在RPMI-8826和MM1.S细胞中，retaspimycin导致Hsp90客户蛋白的降解，如c-RAF和Her2。Retaspimycin也引起Hsp70水平的增加。除此之外，retaspimycin阻止RPMI-8826细胞分泌免疫球蛋白轻链。在trastuzumab抗性的乳腺癌细胞中，retaspimycin有效引起Her2的降解，导致肿瘤生长抑制和细胞凋亡[1]。

Retaspimycin常与其它药物联合用于癌症治疗。在GIST-882（胃肠道间质瘤）异种移植小鼠中，retaspimycin与imatinib联合使用具有显著效应，引起66%的肿瘤消退。在GIST-PSW异种移植小鼠中，retaspimycin与imatinib或sunitinib联合治疗具有有效的抗肿瘤活性，减少肿瘤负荷。在GIST-PSW和GIST-882小鼠模型中，当单独使用时，retaspimycin分别减少84%和69%的肿瘤体积。而且，retaspimycin减少这两个模型中的有丝分裂活动。然而，retaspimycin的抗肿瘤效应没有imatinib或sunitinib或其组合治疗的效果好[2]。

参考文献：
1. Hanson B E, Vesole D H. Retaspimycin hydrochloride (IPI-504): a novel heat shock protein inhibitor as an anticancer agent. 2009.
2. Floris G, Debiec-Rychter M, Wozniak A, et al. The heat shock protein 90 inhibitor IPI-504 induces KIT degradation, tumor shrinkage, and cell proliferation arrest in xenograft models of gastrointestinal stromal tumors. Molecular cancer therapeutics, 2011, 10(10): 1897-1908.

生物活性