RG7388

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RG7388

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1229705-06-9

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
10mg	电议
25mg	电议
50mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	616.48
Cas No.	1229705-06-9
Formula	C₃₁H₂₉Cl₂F₂N₃O₄
Synonyms	RG 7388;RG-7388
Solubility	≥30.82 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥6.96 mg/mL in EtOH with gentle warming
Chemical Name	4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid
Canonical SMILES	CC(C)(C)CC1C(C(C(N1)C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(=O)O)OC)C3=C(C(=CC=C3)Cl)F)(C#N)C4=C(C=C(C=C4)Cl)F
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

RG7388是第二代临床MDM2抑制剂,具有高效力和选择性.

RG7388是高效的吡咯烷化合物.RG7388比RG7112更强效且更具选择性.在人癌细胞系中,HTRF筛选结合试验和MTT增殖试验中RG7388的IC50值分别为6 nM和0.03 μM[1].

在人癌细胞系中,RG7388阻断p53MDM2结合,且有效激活p53信号通路,导致表达野生型p53的细胞系中的细胞周期阻滞及/或细胞凋亡,在裸鼠中引起肿瘤生长抑制或骨肉瘤异种移植物消退.RG7388正处于实体瘤和血液肿瘤的临床研究阶段[1].

在横纹肌肉瘤异种移植小鼠中,RG7388增强两种横纹肌肉瘤模型的电离辐射(XRT)活性,且不增加XRT诱导的局部皮肤毒性.在Rh18模型中,TP53应答基因的变化与RG7388和XRT的协同活性相一致[2].

RG7388对野生型p53的GI50浓度与突变细胞系相比,有超过200倍的差异.与MYCN-细胞相比,Tet21N MYCN+细胞对RG7388更敏感.在5种p53-wt成神经细胞瘤细胞系中,将RG7388与顺铂\拓扑替康\阿霉素\白消安及替莫唑胺结合使用会协同导致细胞凋亡增加,caspase -3/7活性增强.RG7388对p53-wt成神经细胞瘤细胞具有高效作用,且非常有助于进一步评估其作为一种治疗高危成神经细胞瘤和野生型p53患者的新疗法,以潜在提高生存率和/或降低毒性[3].

参考文献：
1. Ding Q, Zhang Z, Liu JJ et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5979-83.
2. Phelps D, Bondra K, Seum S et al. Inhibition of MDM2 by RG7388 confers hypersensitivity to X-radiation in xenograft models of childhood sarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2015 Apr 1. doi: 10.1002/pbc.25465.
3. Chen L, Rousseau RF, Middleton SA et al. Pre-clinical evaluation of the MDM2-p53 antagonist RG7388 alone and in combination with chemotherapy in neuroblastoma. Oncotarget. 2015 Apr 30;6(12):10207-21.

试验操作

激酶实验 [1]:
生化结合亲和力-HTRF测定	在含50 mM Tris-HCl，pH 7.4，100 mM NaCl，1 mM DTT，0.02或0.2 mg/mL BSA的缓冲液中进行p53-MDM2 HTRF测定。将小分子抑制剂（溶于DMSO的10 mM储备溶液）等分至96深孔板中，将其置于4 ℃下储存。测定前，迅速地将其解冻并混合。在37 ℃下，将化合物与GST-MDM2和生物素化p53肽一起孵育1小时。然后加入Phycolink山羊抗GST（1型）别藻蓝蛋白和Eu-8044-链霉亲和素，在室温下，将其孵育1小时。使用Envision荧光阅读器读取96孔板的数据。通过板间重复两次或重复三次的数据确定IC50值。采用4 Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model) 和方程Y = (A + ((B - A)/(1 + ((C/x)^D))))，通过XLfit4 (Microsoft)分析数据。在方程中，A和B分别代表有抑制剂或无抑制剂情况下的酶活性，C代表IC50，D代表Hill系数。
细胞实验 [1]:
细胞系	野生型 (wt)-p53肿瘤细胞系 (SJSA1, RKO, HCT116)
制备方法	在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。
反应条件	~ 10 μM；24小时
实验结果	在表达野生型p53的癌细胞中，RG7388抑制细胞增殖，其IC50值为30 nM。此外，RG7388呈剂量依赖性地诱导p53稳定化、细胞周期阻滞以及细胞凋亡。
动物实验 [1]:
动物模型	携带SJSA1人骨肉瘤异种移植物的小鼠模型
给药剂量	25或50 mg/kg；口服给药；每日1次，持续32天
实验结果	在小鼠SJSA1人骨肉瘤异种移植模型中，RG7388（25 mg/kg，口服给药）抑制肿瘤生长并使其消退。
其它注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
References: [1]. Ding Q, Zhang Z, Liu JJ et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5979-83.