| CAS NO: | 194423-15-9 |
| 包装 | 价格(元) |
| 10mM (in 1mL DMSO) | 电议 |
| 5mg | 电议 |
| 25mg | 电议 |
| Physical Appearance | A solid |
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 369.22 |
| Cas No. | 194423-15-9 |
| Formula | C17H13BrN4O |
| Solubility | insoluble in H2O; ≥1 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic; ≥18.45 mg/mL in DMSO |
| Chemical Name | N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide |
| Canonical SMILES | C=CC(=O)NC1=CC2=C(C=C1)N=CN=C2NC3=CC(=CC=C3)Br |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。 |
PD168393是一种不可逆的表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，IC50值为0.70±0.09 nM，在无化合物培养基中8 hr后仍有抑制激酶活性的能力。[1]
表皮生长因子受体（人类EGFR；ErbB-1；HER1）是一类细胞表面受体，其配体为表皮生长因子家族（EGF家族）的胞外蛋白配体。被其生长因子配体激活后，EGFR从一种无活性的单体构象转换成活性二聚体。[2]除配体结合后形成二聚体外，EGFR也可与ErbB受体家族的其他成员结合，生成活性异二聚体。EGFR二聚化可激活其内在的胞内蛋白酪氨酸激酶活性。[3]因此，EGFR的C端结构域多个酪氨酸（Y）残基发生自磷酸化，通过其自身磷酸化酪氨酸结合SH2结构域，引起下游多个与酪氨酸磷酸化相关的蛋白激活，从而引起下游信号的激活。这些下游信号蛋白起始多个信号传导级联反应，主要是MAPK、Akt和JNK通路，引发DNA合成和细胞增殖。[4]
导致EGFR过表达或过度活动的突变与多种癌症有关，因此目前多种癌症治疗方法靶向EGFR。PD 168393对EGFR的Cys-773具有高特异性，其位于受体的胞质侧，从而抑制EGFR酪氨酸激酶。没有激酶活性时，EGFR不能激活自身，而这是其能够与下游受体蛋白结合的先决条件。表面上，通过阻断细胞生长必需的信号级联，肿瘤增殖和迁移减少。[5]
在体外MTT试验和中效分析中，PD168393可提高紫杉醇诱导的DNA断裂、sub-G1碎片累积、线粒体膜功能障碍、细胞色素C释放、caspase-3激活和最终的细胞凋亡。总之，紫杉醇与PD168393联合治疗对AIPC细胞具有显著的协同生长抑制，使之具有临床效果，可用于进一步研究。[6]
参考文献：
1. David W. Fry. et al. Specific, irreversible inactivation of the epidermal growth factor receptor and erbB2, by a new class of tyrosine kinase inhibitor. Pharmacology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998, 95(20): 12022–12027.
2. Yosef Yarden and Joseph Schlessinger. "Epidermal Growth-Factor Induces Rapid, Reversible Aggregation of the Purified Epidermal Growth-Factor Receptor". Biochemistry 1987,26 (5): 1443–1451.
3. Downward J, Parker P, Waterfield MD. "Autophosphorylation sites on the epidermal growth factor receptor". Nature 1984,311 (5985): 483–5.
4. Oda K, Matsuoka Y, Funahashi A, Kitano H. "A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling". Mol. Syst. Biol,2005,1 (1).
5. Olive DM ."Quantitative methods for the analysis of protein Phosphorylation In drug development". Expert Rev Proteomics2004, 1(3):327–41.
6. Pu YS1, Hsieh MW, et al. Epidermal growth factor receptor inhibitor (PD168393) potentiates cytotoxic effects of paclitaxel against androgen-independent prostate cancer cells. Biochem Pharmacol.
| 细胞实验 [1-3]: | |
细胞系 | A431细胞，MDA-MB-453细胞，HS-27人成纤维细胞，3T3-Her2细胞 |
溶解方法 | 该化合物在DMSO中的溶解度大于18.5 mg/mL。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。 |
反应条件 | 2 μM，1 hr |
应用 | 在A431细胞中，PD168393完全抑制EGF依赖性受体自磷酸化，即使在无化合物培养基中8小时后也能连续抑制。PD168393抑制MDA-MB-453细胞中的胰岛素诱导的酪氨酸磷酸化，IC50为5.7 nM。在A431人类表皮样癌细胞中，PD 168393抑制EGFr自磷酸化。在HS-27人成纤维细胞中，PD168393抑制EGF介导的酪氨酸磷酸化，IC50为1-6 nM。在3T3-Her2细胞中，PD168393有效抑制Her2诱导的酪氨酸磷酸化，IC50大约为100 nM。PD168393抑制3T3-Her2细胞中PLCγ1/Stat1/Dok1/δ-连环蛋白的磷酸化。在低达0.03 μmol/L的浓度下，PD168393完全抑制AKT和ERK磷酸化。PD168393可诱导ErbB2阳性肺癌和乳腺癌细胞凋亡并抑制细胞生长。 |
| 动物实验 [1,4]: | |
动物模型 | 携带A431人类表皮样癌异种移植物的裸鼠 |
给药剂量 | 腹腔注射，第10-14、17-21和24-28天给药，58 mg/kg |
应用 | 腹腔注射PD 168393(58 mg/kg)产生115％的肿瘤生长抑制。PD 168393注射后24小时将EGFr1的磷酸酪氨酸含量降低了50％。在CIBP的大鼠模型中，鞘内注射PD168393（10 μg）9天显著降低大鼠脊髓组织中Akt-1和P38 MAPK的mRNA表达以及p-Akt-1和p-P38MAPK的蛋白水平。 |
注意事项 | 由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。 |
References: [1]. Fry D W, Bridges A J, Denny W A, et al. Specific, irreversible inactivation of the epidermal growth factor receptor and erbB2, by a new class of tyrosine kinase inhibitor. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998, 95(20): 12022-12027. [2]. Bose R, Molina H, Patterson A S, et al. Phosphoproteomic analysis of Her2/neu signaling and inhibition[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(26): 9773-9778. [3]. Li G et al. Modulation of ErbB2 blockade in ErbB2-positive cancers: the role of ErbB2 Mutations and PHLDA1. PLoS One. 2014 Sep 19;9(9):e106349. [4]. Jiang J, Zhang J, Yao P, et al. Activation of spinal neuregulin 1-ErbB2 signaling pathway in a rat model of cancer-induced bone pain[J]. International journal of oncology, 2014, 45(1): 235-244. | |
| Description | PD168393是一种有效的、细胞通透性的和不可逆的EGFR抑制剂，IC50值为700 pM。 | |||||
| 靶点 | EGFR | |||||
| IC50 | 700 pM | |||||
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