CB-5083

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CB-5083

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1542705-92-9

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
10mg	电议
50mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	413.47
Cas No.	1542705-92-9
Formula	C₂₄H₂₃N₅O₂
Solubility	insoluble in H2O; ≥20.65 mg/mL in DMSO; ≥4.4 mg/mL in EtOH
Chemical Name	1-(4-(benzylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1H-indole-4-carboxamide
Canonical SMILES	O=C(N)C1=CC=CC2=C1C=C(C)N2C3=NC(NCC4=CC=CC=C4)=C5COCCC5=N3
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

CB-5083是P97的口服生物可利用的抑制剂。P97是一种AAA-ATP酶，参与多种细胞功能，如细胞器膜同型融合和胞内物质分选。P97也被称为含valosin蛋白，在调节蛋白质稳态中起着重要的作用[1]。其 IC50值为15.4 nM。

体外实验：CB-5083是P97的第二个ATPase结构域的选择性抑制剂。 CB-5083可能与ATP竞争相同的结合位点，但可以采用不同的朝向[2]。CB-5083对野生型（WT）P97的IC50是15.4 nM。CB-5083可剂量依赖性地增加HEK293T、A549和HCT116细胞系中胞质蛋白降解[1]。2.5 μM的CB-5083处理A549细胞24小时可诱导癌细胞死亡[1]。

活体实验：在患有HCT116、A549肺癌和AMO-1多发性骨髓瘤异种移植肿瘤的雌性裸鼠中，100 mg/kg的CB-5083口服给药6小时，表现出明显的抗肿瘤效果（TGI = 63％，p< 0.0001）[1,2]。

临床试验：CB-5083已进入针对多发性骨髓瘤患者及实体瘤的临床试验第一阶段。

参考文献：
Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an Approach to Treat Cancer through Disruption of Protein Homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665.Zhou H J, Wang J, Yao B, et al. Discovery of a First-in-Class, Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of the p97 AAA ATPase (CB-5083)[J]. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(24): 9480-9497.

试验操作

激酶实验 [1]:
结合实验	使用标准的基于NADH的偶联动力学ATP酶实验对CB-5083针对p97和突变体的IC50进行测定。该测定在50 μl体积的384孔板中进行，包含60 nM p97酶、500 μM ATP、3单位/ml丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶、250 μM NADH和3.75 mM磷酸烯醇丙酮酸盐。在37℃孵育2小时后，于340 nM波长下测量ATP水解依赖性NADH的降低。在ATP浓度增加的NADH测定中测量了CB-5083的ATP竞争力。对于ADP-glo测定，将化合物稀释于DMSO中，进行三倍十点连续稀释以获得10 μM至0.16 nM的测定浓度。在37℃下将20 nM p97和20 μM ATP和连续稀释的化合物在5 μl体积中孵育15分钟进行测定。加入ADP glo试剂1和2。通过读取发光值并将其拟合为4点S形曲线来获得每种化合物的IC50。
细胞实验 [1]:
细胞系	稳定表达TCRα-GFP的HEK293T，A549和HCT116细胞系
溶解方法	该化合物在DMSO中的溶解度大于20.7 mg/mL。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。
反应条件	2.5 μM，6 hr
应用	在稳定表达TCRα-GFP的人类胚胎肾293T细胞中，CB-5083以剂量依赖性方式诱导TECα-GFP在ER中的积累，EC50为0.73 ± 0.04 μM。在肺癌细胞系A549中，CB-5083导致多泛素化蛋白质的积累。在HCT116细胞中，CB-5083导致较高分子量的K48泛素化蛋白质的积累。
动物实验 [2]:
动物模型	来自结肠直肠腺癌的HCT116、来自非小细胞肺癌的NCI-H1838、源自浆细胞瘤的AMO-1异种移植的裸鼠或SCID-Beige小鼠，和结肠直肠癌患者来源的异种移植（PDX）模型
给药剂量	口服，25和100 mg/kg，6 hr，每天口服管饲一次（qd）或两次（bid）连续4天，停药3天，即（qd4/3off）周期。
应用	口服CB-5083（25和100 mg/kg）诱导UPR和细胞凋亡。口服CB-5083抑制小鼠中人肿瘤异种移植物的生长。
注意事项	由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。
References: [1]. Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer Cell, 2015, 28(5): 653-665.