AT-406(SM-406)

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AT-406(SM-406)

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1071992-99-8

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
25mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	561.71
Cas No.	1071992-99-8
Formula	C₃₂H₄₃N₅O₄
Solubility	≥27.65 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥27 mg/mL in EtOH
Chemical Name	(5S,8S,10aR,Z)-N-benzhydryl-5-((Z)-((S)-1-hydroxy-2-(methylamino)propylidene)amino)-3-(3-methylbutanoyl)-6-oxodecahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocine-8-carbimidic acid
Canonical SMILES	CC(CC(N(C[C@@](/N=C(O)/[C@](NC)([H])C)([H])C1=O)CC[C@@](N21)([H])CC[C@@]2([H])/C(O)=N/C(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)=O)C
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

Ki：对XIAP、cIAP1和cIAP2蛋白的Ki分别是66.4、1.9和5.1 nM。

AT-406，也称为SM-406。AT-406是多个细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的强效的和具有口服生物活性的拮抗剂，细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)最初是在杆状病毒中鉴定得到的，属于凋亡抑制蛋白质家族，可以结合和抑制特异性caspases酶，例如caspase 3、7和9，但是对于caspase 8没有抑制作用[1]。越来越多的证据表明，IAPs可以调节程序性细胞死亡、细胞凋亡、细胞分裂、细胞周期进程和信号转导途径[1]。

体外实验：AT-406对XIAP、cIAP1和cIAP2蛋白的Ki分别是66.4、1.9和5.1 nM [2]。在人卵巢癌细胞系中，通过48小时的AT-406治疗可以剂量依赖性的激活其凋亡通路。AT-406在这些卵巢癌细胞中的IC50值范围为0.05-0.5 μg/ml[3]。AT-406可以使卵巢癌细胞对卡铂（carboplatin）的反应变得敏感，carboplatin是一个标准的治疗卵巢癌的一线化疗方法[2]。

在体实验：AT-406在小鼠、大鼠、狗和非人灵长类中表现出良好的口服生物利用度。在腹膜内植入OVCAR-3ip细胞的Rag-1小鼠中，口服灌胃100 mg/kg 的AT-406显著抑制卵巢癌的进展，延长单一药剂以及与40 mg/kg卡铂腹腔注射共同使用的实验小鼠的存活率[2]。在人乳腺癌异种移植小鼠模型中，30 mg/kg 或100 mg/kg AT-406 治疗2周，有效地延缓了肿瘤的生长[3]。

临床试验：对于不同类型的癌症患者（嗜酸细胞、黑色素瘤、乳腺癌、直肠和血管外皮细胞瘤），口服AT-406治疗从1-5日，到每14天，以及随后每21天，患者对于高达900 mg剂量的AT-406表现出良好的剂量耐受性[4]。

参考文献：
Schimmer A D. Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge into clinical practice[J]. Cancer research, 2004, 64(20): 7183-7190.
Cai Q, Sun H, Peng Y, et al. A potent and orally active antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in clinical development for cancer treatment[J]. Journal of medicinal chemistry, 2011, 54(8): 2714-2726.
Zhang T, Li Y. et al. A Physiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of an antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in a mouse xenograft model of human breast cancer. Biopharm Drug Dispos. 2013 Sep;34(6):348-59.
Hurwitz HI1, Smith DC, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamic properties of oral DEBIO1143 (AT-406) in patients with advanced cancer: results of a first-in-man study. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Apr;75(4):851-9.

试验操作

细胞实验 [1]:
细胞系	MDA-MB-231乳腺癌细胞系
溶解方法	在DMSO中的溶解度> 27.65mg/mL。为了获得更高的浓度，可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月
反应时间	0.1,0.3,1,3μM作用24 hr（细胞死亡分析），1.5μM作用1,3,6,12,24hr【Western blot分析caspase加工以及PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）的切割】
应用	AT-406是多种凋亡蛋白抑制分子(IAPs)的强效和具有口服生物活性的拮抗剂。AT-406在MDA-MB-231细胞中能有效拮抗X连锁凋亡抑制蛋白第三BIR结构域蛋白XIAP BIR3，诱导细胞凋亡蛋白抑制分子cIAP1的快速降解。AT-406在100多种人类癌细胞系中的大约15%中能有效的抑制细胞生长，并且它的作用不局限于单一肿瘤类型。
动物实验[2]:
动物模型	携带人类MDA-MB-231异种移植肿瘤的SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠
剂量	30或100mg/kg（pH值在3.0到9.0之间），口服；10mg/kg（pH值在4.5到9.0之间），静脉注射
应用	在老鼠移植瘤模型中，AT-406能够诱导细胞凋亡蛋白抑制分子cIAP1的降解，pro-caspase 8减少，CL-PARP（切割PARP）积累，以及肿瘤生长的抑制。
注意事项	请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
References: [1]. Cai Q, Sun H, Peng Y, et al. A potent and orally active antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in clinical development for cancer treatment[J]. Journal of medicinal chemistry, 2011, 54(8): 2714-2726. [2]. Zhang T, Li Y. et al. APhysiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of an antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in a mouse xenograft model of human breast cancer. Biopharm Drug Dispos. 2013 Sep;34(6):348-59.