| CAS NO: | 209984-57-6 |
| 包装 | 价格(元) |
| 10mM (in 1mL DMSO) | 电议 |
| 5mg | 电议 |
| 10mg | 电议 |
| 50mg | 电议 |
| 100mg | 电议 |
| Physical Appearance | A solid |
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 479.48 |
| Cas No. | 209984-57-6 |
| Formula | C26H23F2N3O4 |
| Solubility | ≥23.85 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥98.4 mg/mL in EtOH with ultrasonic |
| Chemical Name | (2S)-2-[[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-N-[(7S)-5-methyl-6-oxo-7H-benzo[d][1]benzazepin-7-yl]propanamide |
| Canonical SMILES | CC(C(=O)NC1C2=CC=CC=C2C3=CC=CC=C3N(C1=O)C)NC(=O)C(C4=CC(=CC(=C4)F)F)O |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。 |
LY-411575是一种有效的γ分泌酶（γ-secretase）抑制剂，在基于膜的试验中，IC50值为0.078 nM[1]。
γ分泌酶是一种内膜切割天冬氨酸蛋白酶（intramenbrane-cleaving aspartyl protease），切割许多I型膜蛋白，其中很多都具有重要的生物学功能。γ分泌酶是一种多亚基蛋白酶，包含presenilin、nicastrin、APH-1（Anterior Pharynx- defective 1）和PEN-2。嵌入在第六和第七跨膜结构域中的presenilin的Asp258和Asp385构成活性位点。膜整合蛋白酶很难被纯化，因而很难研究其作用机制。γ分泌酶催化淀粉样前体蛋白水解产生Aβ。γ分泌酶被认为是阿尔兹海默病的重要药物靶点。γ分泌酶也负责与癌症（比如白血病）相关的Notch的加工[2]。
在体外，LY-411575显著抑制γ分泌酶的活性。在基于膜和细胞的γ分泌酶实验中，LY-411,575抑制Aβ的产生，IC50值分别为0.078 nM和0.082 nM。LY-411,575也可以抑制Notch S3的切割，从而影响Notch信号，IC50值为0.39 nM[1]。在原代KS细胞中，LY-411,575抑制γ分泌酶活性和荧光素酶活性，从而显著抑制Notch信号。在原代和永生化的Kaposi肉瘤(KS)细胞中，LY-411,575也可以通过抑制Notch信号，从而诱导细胞凋亡[2]。
LY-411,575以10 mg/kg的口服剂量减少脑和血浆内的Aβ-40和-42的水平[1]。在转基因CRND8小鼠中，LY-411,575也可以减少皮质Aβ40的水平，ED50值约为0.6 mg/kg。在体内，LY-411,575在更高剂量下通过抑制Notch信号，从而显著诱导肠道杯状细胞增生和胸腺萎缩[3]。
参考文献：
1. Wong GT, Manfra D, Poulet FM, Zhang Q, Josien H, Bara T, Engstrom L, Pinzon-Ortiz M, Fine JS, Lee HJ et al: Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J Biol Chem 2004, 279(13):12876-12882.
2. Curry CL, Reed LL, Golde TE, Miele L, Nickoloff BJ, Foreman KE: Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene 2005, 24(42):6333-6344.
3. Hyde LA, McHugh NA, Chen J, Zhang Q, Manfra D, Nomeir AA, Josien H, Bara T, Clader JW, Zhang L et al: Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-di hydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J Pharmacol Exp Ther 2006, 319(3):1133-1143.
| 激酶实验 [1]: | |
抑制活性 | 制备表达APP的HEK293细胞的细胞膜，测定γ-分泌酶活性。用不同浓度的LY-411、575处理表达APP或N E的完整HEK293细胞，37℃4小时。在表达N E的情况下，裂解细胞，在4-12％NuPAGE凝胶上分离细胞裂解物，使用切割位点特异性抗体通过蛋白质印迹检测加工的NICD片段。使用FluorChem通过斑密度计量分析来定量NICD的抑制作用。在表达APP的细胞中，收集条件培养基，以10,000×g离心5分钟以去除细胞碎片，在测定Aβ水平之前储存在-20℃。在基于HEK293膜和细胞的测定中Aβ40和-42的产生，以及来自TgCRND8小鼠的血浆Aβ40和皮质Aβ40，在没有预处理的情况下使用基于电化学发光检测的免疫测定分析。通过酶联免疫吸附测定测量血浆Aβ42。使用市售的酶联免疫吸附测定试剂盒测定皮质Aβ42。 |
| 细胞实验 [1]: | |
细胞系 | 表达Swedish 和London突变人APP或表达N E的HEK293细胞 |
溶解方法 | 该化合物在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月 |
反应条件 | 4 h |
实验结果 | 在表达人APP或N E的HEK293细胞中，LY-411,575分别抑制Aβ40和NICD的生成，IC50值分别为0.082和0.39 nM。 |
| 动物实验[1]: | |
动物模型 | 六周龄雌性TgCRND8或雄性C57BL/6小鼠。 |
剂量 | 1-10 mg/kg，口服，每天一次，持续5或15 天 |
实验结果 | 在50％聚乙二醇、30％丙二醇、10％乙醇中配制10 mg/ml溶液，使用0.4％甲基纤维素稀释用于给药。 |
注意事项 | 在TgCRND8小鼠中，LY-411,575降低脑和血浆Aβ40和Aβ42。LY-411,575（10 mg/kg）使小鼠体重减轻2g。LY-411,575诱导胸腺皮质区的显著萎缩，并减少胸腺细胞的数量。 |
动物模型 | 请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。 |
References: [1]. Wong GT, Manfra D, Poulet FM, et al. Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J BiolChem, 2004, 279(13): 12876-12882. | |
| 描述 | LY411575是一种有效的γ-secretase抑制剂，IC50值为0.078 nM/0.082 nM（基于膜/细胞）。 | |||||
| 靶点 | γ-secretase | Notch S3 cleavage | ||||
| IC50 | 0.078 nM (membrane-based) 0.082 nM (cell-based) | 0.39 nM | ||||
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