化学性质

资料参考

TH-302是一种溴代异磷酰胺氮芥前体药物，由2-硝基咪唑诱发的低氧所激活[1]。

由于肿瘤血管的异常特征与结构，低氧是肿瘤的普遍特征。结果发现，缺氧肿瘤通常耐受传统化疗和放射疗法，具有更强的转移性和侵袭性。因为缺氧肿瘤不是过度增殖的，传统的抗增殖药物并不适用。作为低氧激活的前体药物，TH-302可以释放细胞毒性物质Br-IPM，并在缺氧条件下选择性地将其传输至肿瘤细胞[1，2]。

TH-302的活性依赖于缺氧的程度以及缺氧条件下的药物暴露时间。在更低的氧气浓度下，TH-302具有更高的活性。与Tirapazamine（另一种HAP）不同，TH-302需要更苛刻的缺氧环境（约0.1％），以保持其高效能。在32种肿瘤细胞中，TH-302在正常空气条件下显示出适度的细胞毒性，其IC50值均高于40 μM。相比之下，TH-302在缺氧状态下具有更高的抗肿瘤效能，其IC50范围为0.1 ~ 90 μM。在这些肿瘤细胞中，非小细胞肺癌H460细胞对TH-302治疗最敏感，IC50值为0.1±0.03 μM。此外，TH-302对一系列其它肿瘤细胞也显现出强效能，包括Caki-1（肾）、SK-MEL-5（黑素瘤）、DU145（前列腺）和HCT116（结肠癌），对应的IC50值为0.4、0.7、0.7和0.8 μM[1]。

在H460细胞异种移植的小鼠模型中，给予6.25 ~ 50 mg/kg的TH-302呈剂量依赖性引起43% ~ 89%的肿瘤生长抑制（TGI），而给予50 mg/kg的TH-302没有表现出血液毒性。此外，结果发现，TH-302诱导DNA损伤。给予100 mg/kg的TH-302，于6小时后，γH2AX阳性细胞显著增加[2]。

参考文献：
[1] Meng F, Evans J W, Bhupathi D, et al. Molecular and cellular pharmacology of the hypoxia-activated prodrug TH-302. Molecular cancer therapeutics, 2012, 11(3): 740-751.

[2] Sun J D, Liu Q, Wang J, et al. Selective tumor hypoxia targeting by hypoxia-activated prodrug TH-302 inhibits tumor growth in preclinical models of cancer. Clinical cancer research, 2012, 18(3): 758-770

生物活性