VX-809

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VX-809

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

936727-05-8

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
10mg	电议
50mg	电议

产品介绍

化学性质

Storage	Store at -20°C
M.Wt	452.41
Cas No.	936727-05-8
Formula	C₂₄H₁₈F₂N₂O₅
Synonyms	VX 809; VX809; Lumacaftor; VRT 826809
Solubility	≥22.6 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥4.91 mg/mL in EtOH with gentle warming
Chemical Name	3-[6-[[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]amino]-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid
Canonical SMILES	CC1=C(N=C(C=C1)NC(=O)C2(CC2)C3=CC4=C(C=C3)OC(O4)(F)F)C5=CC(=CC=C5)C(=O)O
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

VX-809是CFTR的调节剂，可以部分恢复F508del-CFTR的功能。在Fischer大鼠甲状腺（FRT）细胞中，VX-809增加F508del-CFTR的成熟，EC50值为0.1 μM，提高F508del-CFTR介导的氯离子转运，EC50值为0.5 μM[1]。VX-809对其它的离子通道（hERG）、转运蛋白（P-gp）和致病性错误定位蛋白（α1-antitrypsin Z mutant）没有影响[1]。VX-809通过改变包含MSD1的CFTR的蛋白构象，从而稳定其N端片段[2，3]。

纯合子F508del-CFTR是囊性纤维化（CF）患者中最常见的突变，在全球CF患者中占到66-70%。在含有纯合F508del-CFTR突变的人类支气管上皮细胞中，VX-809恢复CFTR的功能，提高氯化物和流体的运输[1]。CFTR增强剂与VX-809联合使用可以进一步改善F508del-CFTR的功能[4]。

在几个临床试验中，尽管VX-809作为单一疗法对F508del-CFTR纯合患者具有最小的效果[4]，但VX-809与KALYDECO联合使用的II期临床研究表明，它们显著改善了纯合F508del-CFTR突变的CF患者的肺功能[5]。VX-809目前正处于两个III期临床研究。

参考文献：
[1]Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: 18843-18848.
[2] Ren HY, Grove DE, De La Rosa O et al. VX-809 corrects folding defects in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein through action on membrane-spanning domain 1. Mol Biol Cell 2013; 24: 3016-3024.
[3]Loo TW, Bartlett MC, Clarke DM. Corrector VX-809 stabilizes the first transmembrane domain of CFTR. Biochem Pharmacol 2013; 86: 612-619.
[4]Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ et al. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax 2012; 67: 12-18.
[5]http://investors. vrtx.com/releasedetail.cfm?releaseid=687394

试验操作

激酶实验[1]:
抑制活性	Lumacaftor（VX-809）已进入III期临床试验，是囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的校正物。在体外实验中，VX-809增加突变通道的膜表达和功能性F508del-CFTR的细胞表面密度。
细胞实验: [2]
细胞系	人支气管上皮（HBE）细胞、F508del-CFBE细胞、CF-HBE细胞（F508del/F508del）和A549细胞。
制备方法	该化合物在DMSO中的溶解度大于10 mM，若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。
反应条件	48 h
实验结果	在人支气管上皮（HBE）细胞中，VX-809可以增加F508del-CFTR C1的分泌，在F508del-CFTR突变的纯合CF患者中，VX-809与VX-770组合给药将FEV1平均增加3?5％。
临床试验[1]:
患者	囊性纤维化纯合患者
给药剂量	600 mg每日一次；每12小时400 mg
给药方式	口服
实验结果	在质膜上，它增加F508del-CFTR水平。单独或与ivacaftor组合改善了F508del突变的纯合子患者的临床结果，Lumacaftor在治疗CF的生化异常中起关键作用。
注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
References: [1]. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):220-31. [2] Stanton BA, Coutermarsh B, Barnaby R, et al. Pseudomonas aeruginosa Reduces VX-809 Stimulated F508del-CFTR Chloride Secretion by Airway Epithelial Cells. PLoS One. 2015 May 27;10(5)

生物活性

描述	VX-809 (Lumacaftor)通过促进突变型CFTR(F508del-CFTR)的成熟，从而纠正囊性纤维化中常见的CFTR突变，EC50值为0.1 μM。
靶点	CFTR
IC50	0.1 μM