化学性质

资料参考

AMG 319是磷酸肌醇3-激酶p110δ亚型（PI3Kδ）的高选择性抑制剂[1]，IC50值小于10 nM[2]。

PI3Kδ在B细胞受体（BCR）的信号传导中发挥重要作用。PI3Kδ在淋巴样恶性肿瘤中显现，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）[1]。

C-Akt是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，是PI39K的靶标。C-Akt蛋白是哺乳动物Akt亚型家族的原型成员。对Akt的调控可能是磷酸化或直接结合PI39K脂质的Akt pleckstrin同源结构域。不依赖于PI39K的Akt刺激已被确定[3]。AMG 319抑制淋巴瘤细胞中基础AKT磷酸化和增殖[1]。

28例患者接受了AMG 319治疗，在1剂量后的CLL患者中，25 mg的AMG 319引起了3级溶血性贫血。 所有CLL样品都伴有60%的诱导性信号，其展现了BCR诱导的pAKT（离体IgD的刺激）的剂量依赖性范围。当剂量在400 mg时，可观测到长达24小时的近完整抑制。CLL患者中T调节性细胞的基线百分比升高（14.4％±7.6％）。但在19例患者中的14例接受治疗过程中，T调节细胞的升高趋于正常化，这表明该药物可能会产生免疫修复。通过体检，所有20个被评估的患者都表现出大于50％的淋巴结（LN）减少，其中15个患者（75%）表现出大于90％的LN减少。此反应存在于所有的细胞遗传学亚型中[1]。

参考文献：
[1].  Glenn M, Mato AR, Allgood SD, et al. First-in-human study of AMG 319, a highly selective, small molecule inhibitor of PI3Kδ, in adult patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies. Blood, 2013, 122(21): 678-678.
[2].  Brana I, Siu LL. Clinical development of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment. BMC medicine, 2012, 10(1): 1.
[3].  Datta SR, Dudek H, Tao X, et al. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery. Cell, 1997, 91(2): 231-241.