包含 SET 结构域的蛋白质 3 (SETD3) 是一种蛋白质-组氨酸 N-甲基转移酶，可特异性甲基化在组氨酸 73 (His73) 处的肌动蛋白。SETD3 最初被鉴定为组蛋白赖氨酸甲基转移酶，类似于包含 SET 域的酶家族的其他成员 (1)。然而，其他研究发现 SETD3 不会甲基化组蛋白，并且与赖氨酸 (2-4) 相比，它对组氨酸残基具有更高的亲和力。结构分析表明 SETD3 结合口袋太浅，无法容纳赖氨酸的脂肪族侧链，这可能部分解释了该酶对组氨酸的独特偏好 (5)。肌动蛋白 His73 的甲基化可能促进了 F-肌动蛋白稳定性和细胞骨架完整性，尽管目前尚不清楚这种修饰的确切生物学功能 (3)。SETD3 敲除型小鼠是可行的，但缺乏 SETD3 的雌性小鼠表现出原发性难产并且产仔数减少，这可能是由于平滑肌收缩缺陷 (2)。SETD3 似乎也在肿瘤发生中发挥作用，尽管其确切功能很复杂。例如，较高的 SETD3 表达水平与具有一般亚型的乳腺癌患者的存活率增加有关，但表达增加与三阴性和 p53 突变肿瘤患者的生存率低相关 (6)。在肝细胞癌细胞中敲低 SETD3 也可减少增殖 (7)。据报告，SETD3 使转录因子 FoxM1 甲基化，该因子在多种癌症类型中过表达，并在肿瘤发生中发挥重要作用 (8)。有趣的是，基因组规模的 CRISPR-Cas9 基因敲除筛选也表明 SETD3 对多种肠道病毒的发病机制至关重要。这似乎是由于病毒 2A 蛋白和宿主 SETD3 蛋白之间的新相互作用，独立于后者的甲基转移酶活性 (9)。