ITCH 是一种包含有 HECT 结构域的 E3 泛素连接酶，首先在小鼠 agouti 基因位点的研究中发现，此位点突变可导致皮毛的颜色改变。一种特殊的 agouti (non-agouti-lethal 18H) 基因突变对于免疫缺陷的发生至关重要，但在其他 agouti 突变体小鼠中并未发现免疫缺陷；缺陷包括淋巴样增生、慢性胃炎、肺炎、皮肤炎症（表现为持续瘙痒）。18H agouti 突变是因为染色体倒位破坏了 agouti 基因中临近基因的表达，随后被命名为 Itch，以反映慢性瘙痒表型 (1-3)。
其他特征表明，Itch 编码 NEDD4 样 E3-泛素连接酶，后者能够催化与 Lys29、Lys48 和/或 Lys63 结合的靶标蛋白的泛素化作用，从而导致经蛋白酶体通路的降解 (4-6)。Itch 突变体小鼠的不同的表型对炎症信号转导通路中 ITCH 介导的泛素化发挥重要的调节作用。例如，已证实 ITCH 可介导转录因子 JunB 的泛素化作用，在促炎细胞因子 IL-4 的表达调节中发挥直接的抑制作用。因此，ITCH 缺失的 T 淋巴细胞中，IL-4 生成增多，导致初始 CD4⁺ 细胞倾向于 Th2 谱系致炎细胞因子的分化 (7)。与 Itch 突变体小鼠模型一样，人类基因连锁研究表明， ITCH 功能丧失性突变直接导致了综合多系统自身免疫性疾病 (SMAD) (8)。
值得注意的是，ITCH 介导泛素化的靶标并不局限于免疫信号转导通路。例如，已确定 Hedgehog (9,10)、Wnt/β-catenin (11)、Hippo (12) 和 Notch 信号转导通路 (13,14) 的主要介导分子，是 ITCH 介导泛素化的重要靶标 (2)。