Set1 组蛋白甲基转移酶最初是在酵母中被首次鉴定出来，并且是 Set1/COMPASS 组蛋白甲基转移酶复合体中的一部分，该复合体能使组蛋白 H3 蛋白 Lys4 位点甲基化并作为转录辅助激活因子起作用 (1)。酵母仅包含一种已知的 Set1 蛋白，而哺乳动物包含 6 种 Set1 相关的蛋白：SET1A、SET1B、MLL1、MLL2、MLL3 和 MLL4，所有这些蛋白都能组装到 COMPASS 样复合物中，并使组蛋白 H3 的 Lys4 位点甲基化 (2,3)。这些 Set1 相关蛋白是在不同的蛋白复合体中被发现的，但它们都有共同亚基 WDR5、RBBP5、ASH2L、CXXC1 和 DPY30。这些亚基是正确组装和调控组蛋白甲基转移酶活性所必需的 (2-6)。MLL1 和 MLL2 复合体含有另一个蛋白亚基，menin (6)。像酵母中的 Set1 一样，所有这六种 Set1 相关哺乳动物蛋白能够甲基化组蛋白 H3 的 Lys4 位点 (2-6)。在许多恶性血液病中会发现 MLL 易位，这可能暗示 Set1/COMPASS 组蛋白甲基转移酶复合体在白血病发生中具有决定性作用 (6)。
WDR5 是所有 SET1/MLL 组蛋白甲基转移酶复合体的一个核心亚基，为相应复合体组装以及组蛋白甲基转移酶活性所必须 (7)。它可以通过募集 SET1/MLL 复合体到目的基因座并将组蛋白 H3 的氨基末端尾区呈现出来进行甲基化，从而作为组蛋白 H3 Lys4 甲基化的效应子发挥作用 (8)。WDR5 含有一个典型的七叶 WD40 推进式结构域，当组蛋白 H3 Arg2 被精氨酸甲基转移酶 PRMT5 和 PRMT7 以对称方式双甲基化 (H3Arg2Me2-S) 时，该结构域的一个中央腔体能结合组蛋白 H3 Arg2 (8)。WDR5 结合 H3Arg2Me2-S 会加强 SET1/MLL 复合体的募集和组蛋白 H3 Lys4 在基因启动子和远端调节位点的甲基化。相反，PRMT6 非对称地双甲基化组蛋白 H3 Arg2 (H3Arg2Me2-A) 会弱化 WDR5 结合，并减少 SET1/MLL 复合体的募集以及组蛋白 H3 Lys4 的甲基化 (8)。有趣的是，WDR5 上的 H3Arg2Me2-S 结合口袋还能与 SET1/MLL 蛋白的 SET 结构域以相当的亲和力发生相互作用，从而可能竞相结合 WDR5，并调控 SET1/MLL 募集和随后的 H3 Lys4 甲基化 (9-11)。WDR5 还是 ATAC 和 MOF-NSL 组蛋白乙酰转移酶复合体以及 CHD8 染色质-重构复合体的一个核心亚基 (12-14)。