Von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白是 E3 泛素连接酶复合体的一个底物识别组分，该复合体包含延伸蛋白 BC（TCEB1 和 TCEB2）、cullin 1 (CUL1) 和 RING 盒蛋白 1 (RBX1) (1,2,3)。研究表明，VHL 蛋白存在三种由选择性剪切转录变体产生的不同同工型 (4)。VHL 蛋白功能的缺失会导致一种显性遗传的家族性癌症综合征，表现为视网膜血管瘤、中枢神经系统成血管细胞瘤、肾透明细胞癌和嗜铬细胞瘤 (4)。在含氧量正常的情况下，VHL 引导进行低氧诱导因子 1α (HIF-1α) 的泛素化和后续的蛋白酶体降解，从而在细胞中维持非常低的 HIF-1α 水平。细胞暴露在低氧条件下或 VHL 蛋白功能的缺失会导致 HIF-1α 蛋白水平和 HIF 诱导的基因产物表达升高，其中这类产物多为血管生成因子，如血管内皮生长因子 (VEGF)。因此，VHL 蛋白功能的缺失被视为会导致血管瘤生成 (4)。除了 HIF-1α，VHL 已知会调控许多其他蛋白的泛素化，包括 tat 结合蛋白 1 (TBP-1)、非典型蛋白激酶 C λ (aPKC) 以及多蛋白 RNA 聚合酶 II 复合体的两个亚基（RPB1 和 RPB7）(5,6,7,8)。与延伸蛋白 BC、RPB1、RPB7 以及包含 pVHL 相关 KRAB-A 结构域的蛋白 (VHLaK) 发生的相互作用表明，VHLaK 还可能在转录抑制中发挥更直接的作用。