26S 蛋白酶体是一种高度富集的蛋白水解复合体，它参与泛素化底物蛋白的降解。它主要由 20S 催化核心颗粒 (CP) 和 19S/PA700 调节颗粒 (RP) 两种亚复合体组成，其中，RP 覆盖 CP 的一端。CP 包含两个堆积的异七聚体 β 环 (β_1-7)，各自含有三个催化 β 亚基，并且两侧有两个异七聚体 α 环 (α_1-7)。RP 包括一个基底和一个盖，基底和盖各有多个亚基。在某种程度上，基底由属于 AAA（与不同细胞活动有关的 ATP 酶）家族的 ATP 酶亚基的一个异六聚体环组成。ATP 酶亚基可解折叠底物并打开 α 亚基所形成的门，从而使未折叠的底物暴露在催化 β 亚基中。盖包含在泛素化底物募集和泛素链拓朴结构修饰中发挥作用的泛素受体和 DUB (1,2)。PA28/11S REG 等具有蛋白酶体活性的其他调节物还能结合 20S CP 的末端并将其激活 (1,2)。
核心粒子在其腔室内执行三种类型的催化活性：类糜蛋白酶、类胰蛋白酶和类 caspase 活性，这些活性分别由呈结构性表达的 PSMB5（β5/MB1/X/LMPX/巨蛋白因子 ε 链）、PSMB7（β2/Z/巨蛋白因子 Z 链）和 PSMB6（β1/Y/LMPY/巨蛋白因子 δ 链）亚基提供。这些催化亚基属于氨基末端亲核体 (Ntn) 水解酶家族，有一个单残基活化位点。催化 β 亚基用氨基末端前肽合成，它们在蛋白酶体生物发生的最后一步通过暴露催化苏氨酸残基被去除 (3)。在参与抗原呈递的免疫细胞中，呈结构性表达的 PSMB6、PSMB7 和 PSMB5 亚基被 3 个高度同源诱导的 β 亚基所取代：PSMB9（bei/LMP2/RING12 ）、PSMB10（bei/MECL-1/LMP10 ）和 PSMB8（bei/LMP7/RING10)，它们分别形成免疫蛋白酶体（4,5）。IFN-γ 会使 PSMB5 的蛋白水平下调，并且 PSMB8 会取代 PSMB5，以重构蛋白酶体的蛋白水解特异性，从而进行更为正常的内源性抗原免疫加工 (6-8)。PSMB5 还是硼替佐米的主要靶标之一，这是一种蛋白酶体类糜蛋白酶活性抑制剂 (9)。