转录核因子 κB (NF-κB)/Rel 转录因子以失活状态存在于细胞质中，并且能够与抑制性 IκB 蛋白构成复合体。IκBα 在 Ser32 和 Ser36 位点的磷酸化被激活，导致 IκBα 发生泛素介导的蛋白酶体依赖性降解，还会释放活化的 NF-κB 二聚体并使之发生核转位。IκBβ 和 IκBε 的调节类似于 IκBα，但蛋白磷酸化和降解的动力学则慢得多。IκBβ 在 Ser/Thr19 和 Ser23 位点磷酸化，而 IκBε 则在 Ser18 和 Ser22 位点磷酸化。该通道的关键调控步骤涉及高分子量 IkappaB 激酶 (IKK) 复合体激活，复合体由 3 个紧密结合的 IKK 亚基组成。IKKα 和 IKKβ 是该激酶的催化亚基。IKK 的激活依赖于 IKKβ （IKKα 的 176 和 180）激活环中 Ser177 和 Ser181 位点的磷酸化。NF-κB 诱导激酶 (NIK)、TANK 结合激酶 1 (TBK1) 及其同源物 IKKε (IKKi) 能磷酸化并激活 IKKα 和 IKKβ。
哺乳动物中转录因子 NF-κB 家族由以下 5 种蛋白组成：p65/RelA、c-Rel、RelB、NF-κB1 (p105/p50) 和 NF-κB2 (p100/p52) 。p105 和 p100 经过蛋白水解加工分别产生 p50 和 p52。IKK 介导在多个位点（Ser922、924、928 和 933）使 p105磷酸化后，通过蛋白水解过程产生 50 kDa 活性形式，而通过 Ser864 和 Ser868 磷酸化诱导 p100 加工成为 p52。p50 和 p52 产物会与 Rel 蛋白形成二聚体复合体，复合体随后能够结合 DNA 并调节转录。PKA C 和 MSK1使p65/RelA在Ser276位点的磷酸化可增强转录活性。p65 在 Ser536 位点的磷酸化能够调节激活、胞核定位、蛋白间相互作用和转录活性。PMA 诱导的 NF-κB 转录活性依赖于 p65 中包含潜在磷酸化位点 Ser457、Thr458、Thr464 和 Ser468 的区域。GSK-3β造成的Ser468磷酸化会抑制 p65 的基础活性。