软骨母细胞瘤是一种罕见的良性肿瘤，见于手臂和腿部长骨的圆端处。超过 90% 的软骨细胞瘤被发现包含编码组蛋白变体 H3.3 的 H3F3A 基因中的杂合突变 (1)。密码子 36 (K36M) 中的赖氨酸取代蛋氨酸氨基酸的这种突变，抑制至少两个组蛋白 H3 赖氨酸 36 甲基转移酶（WHSC1 (MMSET) 和 SETD2），导致组蛋白 H3 赖氨酸 36 甲基化总体水平的下降 (1)。含有组蛋白 H3 K36M 突变的软骨细胞显示出癌细胞的几个特征，包括形成菌落的能力增强、对凋亡的抗性和在分化方面的缺陷。通过改变癌症相关基因的表达，由 K36M 突变导致的软骨细胞总体甲基化水平下降促进了癌症发生。组蛋白 H3 K36M 突变还被发现通过损害间质祖细胞的分化来促进肉瘤生成，从而导致未分化的肉瘤 (2)。K36M 突变会改变组蛋白甲基化景观，导致组蛋白 H3 赖氨酸 27 甲基化中的基因组增长、多梳抑制复合物 1 的重新分配及其已知阻断间质分化的靶基因的抑制解除。最后，组蛋白 H3 K36M 突变还可见于 13% 的 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌，通过改变组蛋白 H3 赖氨酸 36 的总体甲基化水平再次促进肿瘤发生 (3)。