生物活性
RAF709 是一种新型有效的 Raf 激酶抑制剂，抑制 c-Raf 和 b-Raf，IC50 分别为 0.4 和 1.5 nM。RAF709具有高选择性，在所检测的456种激酶中，1 μM RAF709的靶向效应大于99%（BRAF, BRAFV600E和CRAF）。RAF709对RAF寡聚物和二聚体具有相等的活性作用。
在体外生化检测中，RAF709对BRAF, BRAFV600E和CRAF具有有效的抑制活性，IC50值在0.3-1.5 nM间，在HCT116细胞中，诱导和稳定B/CRAF异源二聚化，但抑制了MEK和ERK磷酸化，抑制RAF二聚体活性。RAF709选择性地抑制了癌基因信号和携有BRAF, NRAS或KRAS突变的肿瘤细胞的增殖。
体内研究：RAF709在携有KRAS突变的移植瘤模型中耐受性良好。RAF709具有一定的血浆稳定性（在大鼠、小鼠、狗和人类血浆中分别剩余85%、82%、95%和101%），在各个不同的物种中，血浆蛋白结合率为98%。在药代动力学实验中，RAF709在小鼠和狗中具有中等清除率（分别为35 mL/min/kg和14 mL/min/kg），在大鼠中具有高清除率（50 mL/min/kg）。在Calu-6移植瘤小鼠模型中，RAF709的处理将发挥其剂量依赖性的抗肿瘤活性。
化学数据
| 分子量 | 542.55 |
| 分子式 | C28H29F3N4O4 |
| CAS号 | 1628838-42-5 |
| 纯度 | >98% |
| 溶解性（25°C） | DMSO 100 mg/mL
Ethanol 100 mg/mL |
| 储存和运输条件 | 固体粉末： -20°C 冷藏长期储存
常温运输及临时存放 |
实验操作 来自于公开的文献，仅供相同实验参考（如实验材料、目的不同，请参考其他文献）
| 细胞实验 |
|---|
| 细胞系 | HCT116 cells |
| 方法 | HCT116 cells are treated with DMSO or RAF709 at indicated concentrations for 1 hour; 1 mmol/L dabrafenib treatment is included for comparison. BRAF/CRAF dimerization is assessed by immunoprecipitating BRAF or CRAF, followed by Western blot analysis of BRAF and CRAF. Levels of pMEK and pERK in whole-cell lysates (WCL) are determined by Western blot analysis. GAPDH level is included as a loading control. |
| 浓度 | 0.1, 1, 10 μM |
| 处理时间 | 1 hour |
| 动物实验 |
|---|
| 动物模型 | Calu-6 model (tumor bearing mice) |
| 配制 | 20% Captisol |
| 剂量 | 10, 30, or 200 mg/kg |
| 给药处理 | oral administration |
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
储备液配制
以下数据基于产品分子量，对于特殊产品，请参照COA中的储备液配制条件和说明进行操作。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|
| 1 mM | 1.8431 mL | 9.2157 mL | 18.4315 mL |
| 5 mM | 0.3686 mL | 1.8431 mL | 3.6863 mL |
| 10 mM | 0.1843 mL | 0.9216 mL | 1.8431 mL |
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