基本信息
分子式 | C27H36N6O3S |
分子量 | 524.68 |
存储条件 | Freezer -20℃ |
产品描述
Fedratinib (SAR302503, TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂,在无细胞试验中IC50为3 nM,作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。Phase 2。
靶点(IC50 & Targe)
FLT3,15nM
JAK2,3nM
JAK2 (V617F),3nM
RET,48nM
体外研究
TG-101348也显著抑制JAK2 V617F, Flt3和Ret,IC50分别为3 nM, 15 nM和48 nM。TG101348对密切相关的JAK3的IC50高300倍以上,对JAK1和TYK2家族抑制效果不强。TG101348抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系,以及一种表达人JAK2V617F(的Ba/F3 JAK2V617F)鼠前B细胞系的增殖,IC50分别是305 nM 和270 nM。G-101348也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平,IC50约为420 nM。TG101348降低STAT5磷酸化的浓度和抑制细胞增殖所需的浓度一致。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。TG101348在浓度高达10 μM时对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。[1] TG101348降低GATA-1的表达,这和erythroid-skewing JAK2V617F+祖细胞分化有关,并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。[2] TG101348抑制HMC-1.1(KITV560G)细胞的增殖,活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)细胞,IC50分别为740 nM和407 nM。[3]
体内研究
TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学显著减少,以剂量依赖性减少/消除髓外造血,至少在某些情况下,表现为衰减性骨髓纤维化,具有替代终点,包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担,抑制内源性红细胞集落的形成相关,在体内抑制JAK-STAT信号转导。有没有明显的毒性并对T细胞数量无影响。[1] TG101348(120 mg/kg)口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。[2]
激酶实验
无细胞激酶活性测定:
TG101348 的IC 50值使用Invitrogen公司的223激酶试剂盒测定,其中包括JAK2和JAK2V617F,或者Carna Biosciences的所有Janus激酶家族成员试剂盒,包括JAK1和TYK2。ATP浓度设定为激酶的Km值。
细胞实验
Cell lines: EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL和K562细胞
Concentrations: 溶解在DMSO中至终浓度约10 μM
Incubation Time: 72小时
Method: 约2×103细胞接种到微量滴定板的孔中,加入含指定浓度抑制剂的100μLRPMI-1640培养基。TG101348温育72小时,50 μL XTT染料加入到每个孔中并孵育4小时,在CO2培养箱中培养。有色甲臜产物用分光光度法在450nm处测定在650nm处校正。50%的抑制作用(IC50)的浓度用GraphPad Prism 4.0软件确定。所有的实验都重复3次,并且结果和未处理的细胞的生长做比较。EpoBa/F3 JAK2V617F,Ba/F3p210,HEL和K562细胞凋亡是用DMSO和TG101348浓度的增加诱导来确定。
(Only for Reference)
动物实验
Animal Models: C57BL / 6小鼠静脉注射表达JAK2V617F的全骨髓
Formulation: 溶解DMSO,生理盐水稀释
Dosages: 约120 mg/kg
Administration: 口服,两天一次
(Only for Reference)
参考文献
[1] Wernig G, et al. Cancer Cell, 2008, 13(4), 311-320.
[2] Geron I, et al. Cancer Cell, 2008, 13(4), 321-330.
[3] Lasho T, et al. Leukemia, 2010, 24(7), 1378-1380.
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