基本信息

产品描述

Vandetanib (ZD6474)是一种有效的VEGFR2抑制剂，在无细胞试验中IC50为40 nM。同时，也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM。对PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50为 1.1-3.6 μM, 对MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R几乎没有作用效果，IC50>10 μM。

靶点（IC50 & Targe）

EGFR,500 nM (cell free)

VEGFR2,40 nM (cell free)

VEGFR3,110 nM (cell free)

体外研究

Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM。Vandetanib 对PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50为 1.1-3.6 μM, 而对MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R几乎没有作用效果，IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖，IC50分别为60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而对基底内皮细胞生长几乎没有作用效果。Vandetanib 抑制肿瘤细胞生长，IC50 为 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。[1] Vandetanib抑制basal ABCG2-ATP酶。亲本和表达ABCG2的A431细胞对 Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR 抑制剂处理A431细胞，降低pEGFR水平，而Vandetanib 处理时，抑制效果温和。Gefitinib, Pelitinib 和 Neratinib完全抑制 ABCG2调节的Mitoxantrone从 A431/ABCG2细胞中外排，而Vandetanib只具有微弱且不可测量的抑制效果，与 特点ABCG2抑制剂Ko143类似。[2] Vandetanib抑制PC3wt 和PC3R细胞系，IC50分别为13.3 μM和11.5 μM。[3] Vandetanib 作用于HUVEC，抑制VEGFR-2磷酸化,作用于肝癌细胞，抑制EGFR磷酸化，且抑制细胞增殖。[4] Vandetanib 作用于GEO 和 OVCAR-3 细胞，使细胞在G0-G1期累积，作用于OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras, 和 GEO 细胞，促进凋亡。Vandetanib 作用于小鼠NIH-EGFR 成纤维细胞和人类 MCF-10A ras 乳腺癌细胞（这两种细胞都过量表达人类EGFR），抑制EGFR磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。Vandetanib 作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人类细胞系 (乳腺，结肠，胃，和卵巢)，抑制软琼脂生长，这种作用具有剂量依赖性。[5]

体内研究

Vandetanib (2.5 mg/kg, 静脉注射)逆转 63%VEGF诱导的低血压，但是不会显著影响bFGF诱导的低血压。Vandetanib (100 mg/kg) 抑制79%肿瘤诱导的血管形成。Vandetanib (12.5-100 mg/kg, 口服处理) 作用于人类移植瘤，包括 Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺癌，显著抑制肿瘤生长，而对体重几乎没有影响。[1] Vandetanib单独作用于PC3wt移植瘤，施加似是而非的肿瘤生长刺激作用。Vandetanib按25 mg/kg低剂量处理PC3R移植瘤，与对照组相比，明显显著效果，而按50 mg/kg高剂量处理，与对照组相比，则显著抑制肿瘤生长。相反, Vandetanib 50 mg/kg 和Docetaxel 30 mg/kg 按高剂量联用作用于PC3R细胞，却具有显著的负相互作用。[3]Vandetanib 作用于携带肿瘤的小鼠，抑制肿瘤组织中的VEGFR-2 和EGFR磷酸化，显著降低肿瘤血管密度，增强肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长，促进生存,降低肝内转移数量,且上调肿瘤组织中的VEGF, TGF-alpha和EGF。Vandetanib处理与严重不良事件，包括ALT异常，骨髓抑制或体重减轻无关。[4]Vandetanib 作用于携带GEO结肠癌移植瘤(对EGFR 信号受抑制敏感)的裸鼠，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。[5]

激酶实验

激酶抑制实验:

Vandetanib 与酶, 10 mM MnCl2, 和 2 μM ATP在聚(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1随机共聚物底物包被的96孔板上温育。通过与小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸4G10抗体，一种辣根过氧化物酶连接的羊抗鼠免疫球蛋白抗体，和2,2

细胞实验

Cell lines: Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) 和 Lewis肺癌细胞

Concentrations: 0.1–100 μM

Incubation Time: 72 小时

Method:肿瘤细胞按预先制定密度接种在各自培养基中，确保在实验期间处于对数生长期 (PC-3细胞每孔500个;其他细胞每孔 1000 个)。 实验板在37oC下 含 CO2环境下温育24小时，然后加入 Vandetanib (0.1–100 μM) 或空白对照 (0.1% DMSO，在培养基中)。实验板再预温育72小时，然后使用beta 计数器通过测定 [3 H]胸甘渗透率而测评价细胞增殖。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 携带 PC-3, Calu-6, SKOV-3, 和 MDA-MB-231肿瘤的雌性无胸腺(nu/nu 基因型) Swiss小鼠

Formulation: 1% (v/v) 聚乙二醇溶液

Dosages: 12.5 mg/kg/day, 25 mg/kg/day, 50 mg/kg/day, 或 100 mg/kg/day

Administration: 口服处理

(Only for Reference)

参考文献

[1] Wedge SR, et al. Cancer Res. 2002, 62(16), 4645-4655.

[2] Hegedüs, et al. Biochem Pharmacol. 201

[3] Guérin O, et al. Urol Oncol. 201

[4] Inoue K, et al. Clin Cancer Res. 2012.

[5] Ciardiello F, et al. Clin Cancer Res. 2003, 9(4), 1546-1556.

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