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Torkinib

2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇

品牌
J&K
CAS
1092351-67-1
货号
1239103
规格纯度
98%, 一种选择性, ATP竞争性的 mTOR 抑制剂, IC50为8 nM, mTORC1和mTORC2的IC50分别为30 nM和58 nM
参考价格
358 *本价格含增值税费
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数量
-+
产品名称:
1092351-67-1
Torkinib
2-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
产品介绍:

基本信息

分子式C16H16N6O
分子量308.34
沸点642.045
闪点342.097
密度1.557
MDL编码MFCD12196869
存储条件Freezer -20℃

产品描述

Torkinib (PP242)是一种选择性的mTOR抑制剂,在无细胞试验中IC50为8 nM;靶向作用于mTOR复合体,作用于mTOR比作用于PI3Kδ或PI3Kα/β/γ选择性分别高10倍多和100倍。

靶点(IC50 & Targe)

DNA-PK,0.41μM

Hck,1.2μM

mTOR,8 nM (cell free)

p110δ,0.10 μM (cell free)

PDGFR,0.41μM

mTORC1,30 nM (cell free)

mTORC2,58 nM (cell free)

体外研究

PP242作用于mTOR比作用于其他PI3K家族激酶,比如p110α,p110β,p110γ,p110δ,和DNA-PK(IC50分别为1.96 μM,2.2 μM,1.27 μM,0.102 μM,和0.408 μM),表现出更有效的选择性。PP242对Ret,PKCα,PKCβ,和JAK2表现出一定的抑制活性,而对215种其他蛋白激酶具有显著的选择性。不同于rapamycin,PP242同时抑制mTORC1和 mTORC2。在BT549细胞中,PP242治疗(0.04-10 μM)以剂量依赖的方式抑制Akt,mTOR底物p70S6K,和其下游靶点S6的磷酸化。[1] PP242有效抑制PKCα,IC50 为49 nM。低浓度PP242抑制Akt S473磷酸化,较高浓度部分抑制除S473-P 外的Akt T308-P。PP242作为比rapamycin更有效的mTORC1抑制剂,能够抑制原代MEFs细胞的增殖,以及4EBP1在T36/45和S65上的磷酸化,比rapamycin更有效。通过比rapamycin引起更高水平的4EBP1 和eIF4E结合,PP242有效抑制cap依赖性翻译,而 rapamycin无此作用。[2] PP242有效抑制p190转化的小鼠BM,SUP-B15,和K562细胞增殖,GI50分别为12 nM,90 nM,和85 nM。PP242也会抑制固体肿瘤细胞系,如SKOV3,PC3,786-O,和U87的生长,GI50 分别为0.49 μM,0.19 μM,2.13 μM,和1.57 μM。[3] PP242能够比rapamycin更有效地使多发性骨髓瘤(MM)细胞减少和凋亡。[4]

体内研究

在小鼠脂肪和肝脏中,PP242给药能够完全抑制Akt在S473和T308的磷酸化。PP242仅部分抑制骨骼肌中Akt磷酸化,并且对T308磷酸化的抑制比对S473更有效,尽管其能够完全抑制4EBP1和S6的磷酸化。[2] PP242口服给药有效延缓白血病在小鼠模型中的发病,并通过抑制与细胞大小损失相关的mTORC2和mTORC1活化,诱导白血病消退。[3] PP242治疗有效抑制小鼠体内8226细胞的生长。[4]

激酶实验

体外mTOR (FRAP1)激酶试验:

重组mTOR与50-0.001 μM浓度范围内连续2倍稀释的PP242在试验缓冲液中进行培养,缓冲液包含50 mM HEPES,pH 7.5,1 mM EGTA,10 mM MgCl2,0.01% Tween,10 μM ATP (2.5 μCi of γ-32P-ATP),和3 μg/mL BSA。大鼠重组PHAS-1/4EBP1 (2 mg/mL)用作底物。通过在1 M NaCl/1%磷酸(大约6次,每次5-10分钟)洗涤过的硝酸纤维素上点样终止反应。将板片干燥,转移的放射性通过磷光成像定量。IC50值使用Prism软件包将数据拟合到S形剂量反应曲线进行计算。

细胞实验

Cell lines: MEFs

Concentrations: 在DMSO中溶解,终浓度为~10 μM

Incubation Time: 72小时

Method: 细胞用逐渐增加浓度的PP242在96孔板中处理72小时。处理72小时后,将10 μL 440 μM刃天青钠盐加入到每孔中,18小时后,每孔中的荧光强度使用顶端读取的荧光板阅读器在530 nm激发波长和590 nm发射波长下测量。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 负荷小鼠p190转染的会引发白血病的BM细胞的同源(Balbc/J)小鼠,和静脉注射SUP-B15ffLuc细胞或人Ph+白血病细胞的雌性小鼠

Formulation: 溶于PEG400 (聚乙二醇)

Dosages: ~60 mg/kg/day

Administration: 口服强饲

(Only for Reference)

参考文献

[1] Apsel B, et al. Nat Chem Biol, 2008, 4(11), 691-699.

[2] Feldman ME, et al. PLoS Biol, 2009, 7(2), 0371-0383.

[3] Janes MR, et al. Nat Med, 2010, 16(2), 205-213.

[4] Hoang B, et al. Blood, 2010, 116(22), 4560-4568.

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