已上市3款多柔比星脂质体的对比
作者:AVT 2021.10.28 点击4562次
本期AVT小编为大家系统聊一聊盐酸多柔比星脂质体产品,早在上世纪90年代盐酸多柔比星脂质体就已经上市了,目前国外共有三款产品,那么它们有什么区别?目前国内外市场情况又如何呢?下面小编大家娓娓道来! 多柔比星(阿霉素)是蒽环类(Anthracycline)抗生素,为抗有丝分裂的细胞毒性药物,能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解,包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤,尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有较强的心脏毒性。其结构如下: 下面我们分别为大家一一介绍上市的三款盐酸多柔比星脂质体产品 1、DOXIL 盐酸多柔比星脂质体DOXIL/CAELYX由美国塞奎斯制药(Sequus Pharmaceuticals)研制,是1995年经FDA批准的第一种纳米药物,取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的临床许可。该药物旨在平衡多柔比星的疗效和毒性。Doxil最先于1995年在美国上市,目前欧美亚洲等多个国家上市。规格有20mg/20mL和50mg/25mL,目前在美国获ANDA批准的有三家:SUN Pharm(2013)和Dr. Reddy Lab(2017)和ZYDUS(2020)。上市初有效期为12个月,目前效期已延长至20个月。 Doxil®的处方组成摩尔比为:HSPC:CHOL:DSPE-mPEG2000 = 56:39:5,每瓶Doxil®脂浓度约为16mg/mL,阿霉素浓度为2mg/mL,为半透明红色悬浮液,粒径100nm左右。Doxil的脂质体载体采用合成磷脂,具有较高稳定性。产品形态为载药脂质体注射液,使用方便;Doxil采取了stealth技术,血循环时间长,因此对肿瘤组织具有被动靶向性;该品种采用硫酸铵梯度法制备,通过在脂质体内外形成的硫酸铵梯度来进行主动载药。其脂质体结构示意图如下: 盐酸多柔比星脂质体注射液(Doxil,RLD,1995)
备注:盐酸/氢氧化钠调节pH 2、Myocet Doxil经PEG修饰带来了降低心脏毒性的好处,却有皮肤毒性高的缺点,癌症病人在用药后发生“手足综合症”的概率大大增加,而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修饰的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet则不具有这一副作用。其于2001年欧洲上市,与环磷酰胺联用用于转移性乳腺癌,现欧洲和加拿大有售。 Myocet®的处方组成很简单:EPC与CHOL的摩尔比为 55:45,药脂比在0.27左右,仍旧是采用梯度法进行主动载药。空白脂质体的制备中使用柠檬酸缓冲液,故内水相pH为4.0,外水相pH使用碳酸钠调节至7.3左右后将其与阿霉素进行孵育,最终药物包封率可达99%以上。该脂质体粒径较大,在150~250nm间,进入体内后能够迅速被MPS系统识别捕获,然后缓慢释放药物,因此该制剂对肿瘤不具有靶向性。Mocet脂质体以蛋黄卵磷脂为膜材,产品以空白脂质体、PH调整液、药物冻干粉等三瓶装的形态供临床使用,用前需要将药物按照严格的程序包载入脂质体后使用,因此对医生的要求较高。与游离DOX相比,在临床3期转移性乳腺癌时发现使用Myocet,发生心脏疾病和充血性心衰的几率明显降低,半衰期延长。与Doxil相比,Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。其脂质体结构示意图如下: 盐酸多柔比星脂质体注射液(Myocet,RLD,2001)
配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克盐酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含: 盐酸多柔比星2.0mg,鸡蛋磷脂酰胆碱5.4 mg,胆固醇 2.2 mg,柠檬酸一水合物4.4 mg,碳酸钠2.2 mg,乳糖10.0 mg,氯化钠注射液7.2 mg。 3、Lipo-dox Lipo-dox是Doxil的仿制药,且活性成分、剂型、给药途径均与Doxil一致,辅料添加了少许无水乙醇,并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度销售,2013年被FDA批准在美国开始销售。 国内外市场情况 Doxil/Myocet 2017年全球销售额2.9亿美元,Doxil目前国内已经撤市。我国也已成功开发了3款PEG化DOX脂质体产品,分别为里葆多(复旦张江)、立幸(常州金远)和多美素(石药欧意),其中里葆多中标数最多,其次是多美素,立幸排在最后。国内研发情况统计如下: 国内上市申请情况:
国内BE情况:
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